Die endotheliale Glykokalyx erweist sich als eine entscheidende Struktur in der COVID-19-Pathophysiologie, deren Abbau eine zentrale Rolle bei den vaskulären und systemischen Komplikationen der Krankheit spielt. Es ist eindeutig nachgewiesen, dass COVID-19 zu einer signifikanten Ablösung der Glykokalyx führt, wobei Schadensmarker mit dem Schweregrad der Erkrankung und dem Krankheitsverlauf korrelieren. Diese Schädigung der Glykokalyx trägt zu endothelialer Dysfunktion, erhöhter Gefäßpermeabilität, Gerinnungsstörungen und beeinträchtigter Herzmuskelfunktion bei.
Die Mechanismen der Glykokalyxschädigung bei COVID-19 sind vielschichtig und umfassen Entzündungsmediatoren, enzymatischen Abbau durch Sheddasen, neutrophile Aktivierung mit Freisetzung von Myeloperoxidase und oxidativen Stress. Umgekehrt scheint eine intakte Glykokalyx Endothelzellen vor einer direkten viralen Infektion zu schützen, indem sie ACE2-Rezeptoren vor dem SARS-CoV-2-Spike-Protein abschirmt.
Es gibt besorgniserregende Hinweise darauf, dass die Schädigung der Glykokalyx noch lange nach der akuten Phase von COVID-19 anhält und möglicherweise zu langfristigen vaskulären Dysfunktionen und kardiovaskulären Komplikationen beiträgt. Diese anhaltende Schädigung könnte einige der Symptome erklären, die mit „Long COVID“ in Verbindung gebracht werden, und sollte weiter untersucht werden.
Die endotheliale Glykokalyx: Struktur und Funktion
Die endotheliale Glykokalyx ist eine komplexe gelartige Schicht aus glykosylierten Lipid-Protein-Gemischen. Diese bedeckt die luminalen Oberflächen der Endothelzellen, welche die Blutgefäße auskleiden, und dient dort als Puffer zwischen dem zirkulierenden Blut und der Gefäßwand. Sie spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der vaskulären Homöostase und erfüllt unter normalen physiologischen Bedingungen mehrere wesentliche Funktionen:
Zum Einen reguliert sie die vaskuläre Permeabilität, indem sie als selektive Barriere fungiert, Zelladhäsionsprozesse vermittelt sowie antithrombotische und entzündungshemmende Wirkungen ausübt[1]. Zum Anderen stellt diese Schutzschicht die erste Linie der zellulären Abwehr gegen Infektionen dar, wobei einige ihrer molekularen Komponenten auch als Rezeptoren bei interzellulären Interaktionen, einschließlich der Interaktion mit Viren, fungieren[3].
Zusammensetzung und strukturelle Organisation
Die endotheliale Glykokalyx besteht in erster Linie aus Proteoglykanen (PG) mit den dazugehörigen Glykosaminoglykan-Seitenketten (GAG) und bildet ein komplexes dreidimensionales Netzwerk. Proteoglykane wie Syndecane und Glypicane verankern sich an der Endothelzellmembran und erstrecken sich nach außen, während Glykosaminoglykane wie Heparansulfat, Chondroitinsulfat und Hyaluronsäure an diese Kernproteine gebunden sind[1].
Zusammen mit adsorbierten Molekülen aus dem Blutplasma bildet die Glykokalyx die sogenannte endotheliale Oberflächenschicht[8]. Diese fragile Barriere wird durch ein Gleichgewicht von kontinuierlicher Synthese und Ablösung dynamisch aufrechterhalten, was unter normalen Bedingungen ihre strukturelle Integrität und Funktionalität gewährleistet[8].
Hinweise auf eine Schädigung der Glykokalyx bei COVID-19
Mehrere Studien haben gezeigt, dass die endotheliale Glykokalyx bei Patienten mit COVID-19 erheblich geschädigt wird, wobei das Ausmaß der Schädigung mit der Schwere der Erkrankung korreliert. Der primäre Beweis für die Schädigung der Glykokalyx ist die erhöhte Konzentration von Glykokalyx-Komponenten im Blut, die auf die Ablösung dieser Schutzschicht hinweist. Insbesondere die die Plasmaspiegel von Syndecan-1, Heparansulfat (HS) und Hyaluronan (HA) sind bei COVID-19-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen deutlich erhöht[1][5]. Je höher die Werte, desto schwerer die Symptome und höher die Sterblichkeit.
Direkte Visualisierung von Glykokalyx-Schäden
Neben den Biomarkern im Blut haben direkte Visualisierungstechniken die Zerstörung der Glykokalyx bei COVID-19 bestätigt. Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass eine dünnere vaskuläre endotheliale Glykokalyx mit einer signifikanten Verringerung der vaskulären Dichte und einer verringerten Geschwindigkeit der roten Blutkörperchen korreliert. Damit geht auch eine erhöhte Krankheitsschwere einher[2].
Mechanismen der Schädigung der Glykokalyx bei COVID-19
Mehrere miteinander verknüpfte Mechanismen tragen zum Abbau der Glykokalyx während einer SARS-CoV-2-Infektion bei, wobei sowohl direkte virale Effekte als auch die Entzündungsreaktion des Wirts eine Rolle spielen.
Entzündungsmediatoren und Zytokinsturm
COVID-19-induzierte Entzündungen spielen eine wichtige Rolle beim Abbau der Glykokalyx. Die Entzündungsreaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion führt zur Freisetzung verschiedener Entzündungsmediatoren, die sich gegen die endotheliale Glykokalyx richten[1]. Schwere COVID-19-Infektionen sind durch einen „Zytokinsturm“ mit erhöhten Spiegeln proinflammatorischer Zytokine wie IL-1β, IL-6 und TNF-α gekennzeichnet[1]. Diese entzündlichen Zytokine verursachen nachweislich erhebliche Schäden an der Glykokalyxstruktur.
Enzymatischer Abbau durch Sheddasen
Der enzymatische Abbau der endothelialen Glykokalyx in COVID-19 wird durch spezifische Enzyme, so genannte Sheddasen, vermittelt. Dazu gehören Heparanase, Matrix-Metalloproteasen (MMPs) und Hyaluronidasen[1]. Heparanase ist das einzige bekannte Säugetierenzym, das in der Lage ist, Heparansulfat zu spalten. Heparansulfat ist das am häufigsten vorkommende Glykosaminoglykan in der Glykokalyx und trägt hauptsächlich zur negativ geladenen Barriere bei[1].
Studien haben gezeigt, dass sowohl der Spiegel als auch die Aktivität von Heparanase bei COVID-19-Patienten erhöht sind[1]. Dieses Enzym wird im endoplasmatischen Retikulum synthetisiert und durch Cathepsin L gespalten, um die reife Heparanase zu bilden, die die Glykokalyx abbauen kann[1]. Die erhöhte Aktivität dieser Sheddasen bei COVID-19 erklärt den bei den Patienten beobachteten verstärkten Abbau der Glykokalyx.
Neutrophilen-Aktivierung und Myeloperoxidase-Freisetzung
Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Aktivierung von Neutrophilen ein weiterer Schlüsselmechanismus für die Schädigung der Glykokalyx bei COVID-19 ist. Neutrophile, die häufigsten weißen Blutkörperchen im Blutkreislauf, sezernieren antimikrobielle Substanzen, die mit der Entwicklung von schwerem COVID-19 in Verbindung gebracht wurden[4]. Ein spezifisches neutrophiles Enzym, die Myeloperoxidase (MPO), scheint beim Abbau von Glykokalyx besonders wichtig zu sein.
Forschungen haben gezeigt, dass „MPO-Spiegel, MPO-Aktivität und Spiegel löslicher EG-Proteine im Vergleich zu Kontrollen signifikant erhöht sind und die Konzentrationen im Verhältnis zum Schweregrad der Erkrankung ansteigen“[4]. Darüber hinaus korrelieren MPO-Spiegel und -Aktivität signifikant mit dem Gehalt an löslichem Glykokalyx, was auf eine ursächliche Rolle schließen lässt[4]. Diese Beziehung zwischen neutrophiler Aktivierung und Glykokalyxablösung stellt einen wichtigen Weg in der Pathophysiologie von COVID-19 dar.
Oxidativer Stress
Oxidativer Stress, der durch eine Überproduktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) gekennzeichnet ist, ist ein weiterer Faktor, der zur Schädigung der Glykokalyx bei COVID-19 beiträgt. Die Entzündungsreaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion führt zu einer erhöhten Produktion von ROS, die die Glykokalyxstruktur direkt schädigen können[1]. Marker für oxidativen Stress, wie z. B. Malondialdehyd (MDA), sind bei COVID-19-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen erhöht, wobei die Werte bis zu 10,55 ± 2,45 gegenüber 1,01 ± 0,50 nmol/L[10] betragen. Diese Marker für oxidativen Stress werden mit verbleibenden kardiovaskulären Symptomen auch vier Monate nach der Infektion in Verbindung gebracht[10].
Schutzfunktion der intakten Glykokalyx
Interessanterweise hat die Forschung gezeigt, dass eine intakte Glykokalyx als Schutzbarriere gegen eine SARS-CoV-2-Infektion von Endothelzellen dienen kann. Diese Schutzfunktion beruht auf der Fähigkeit der Glykokalyx, den Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2)-Rezeptor abzuschirmen, der die primäre Bindungsstelle für das SARS-CoV-2-Spike-Protein ist.
Regulierung der Bindung des Spike-Proteins an ACE2
In Studien, bei denen Methoden der Kraftspektroskopie zum Einsatz kamen, wurden ACE2- und Glykokalyx-abhängige Adhäsionskräfte zwischen dem viralen Spike-Protein und Endothelzellen direkt gemessen[3]. Diese Untersuchungen zeigten eine doppelte Rolle der endothelialen Glykokalyx bei der Kontrolle der Virusadhäsion und der Interaktion mit ACE2-Rezeptoren.
Bei gesundem Endothel mit einer gut erhaltenen Glykokalyxschicht bindet die Glykokalyx „stark das S-Protein, schirmt aber dessen Interaktion mit ACE2 ab“[3]. Die Glykokalyx wirkt als „Anker“ für das Spike-Protein, verhindert aber, dass es die ACE2-Rezeptoren erreicht, die den Eintritt des Virus ermöglichen würden. Im Gegensatz dazu „legt die Verringerung der Glykokalyxschicht die ACE2-Rezeptoren frei und fördert ihre Interaktion mit dem S-Protein“[3]. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass „die Anfälligkeit von ECs für eine COVID-19-Infektion vom Zustand der Glykokalyx abhängen könnte“[3].
Implikationen für die Anfälligkeit des Endothels für Infektionen
Die schützende Rolle der Glykokalyx hat wichtige Auswirkungen auf das Verständnis, warum manche Menschen bei COVID-19 schwerere Gefäßkomplikationen entwickeln. Wenn die Glykokalyx aufgrund von Vorerkrankungen wie Diabetes, Bluthochdruck oder Arteriosklerose bereits geschädigt ist, sind die Endothelzellen möglicherweise anfälliger für eine direkte Infektion durch SARS-CoV-2[3]. Dies könnte das höhere Risiko einer schweren COVID-19-Infektion bei Patienten mit diesen Erkrankungen erklären, die bekanntermaßen mit einer Dysfunktion der Glykokalyx einhergehen.
Die Auswertung der Zellelastizität untermauerte diese Hypothese und zeigte, dass die Glykokalyx durch die starke Bindung des Spike-Proteins an Heparansulfat die Interaktion des Spike-Proteins mit ACE2-Rezeptoren in Endothelzellen verhindern kann[3]. Ist die Glykokalyx jedoch beschädigt oder reduziert, versagt dieser Schutzmechanismus, was möglicherweise direktere virale Auswirkungen auf das Endothel ermöglicht.
Folgen der Schädigung der Glykokalyx bei COVID-19
Der Abbau der endothelialen Glykokalyx bei COVID-19 führt zu einer weit verbreiteten vaskulären Dysfunktion und trägt wesentlich zur Pathophysiologie und den klinischen Manifestationen der Krankheit bei.
Vaskuläre endotheliale Dysfunktion
Endothelschäden gelten als eines der wichtigsten Merkmale schwerer COVID-19-Patienten, die sich als systemisches Entzündungsreaktionssyndrom, akutes Atemnotsyndrom, mikrovaskuläre Thrombose, Kawasaki-Krankheit und multiples Organversagen manifestieren[1]. Die Schädigung der vaskulären endothelialen Glykokalyx führt zu vaskulärer endothelialer Dysfunktion, mikrovaskulärer Hyperpermeabilität, Thrombose und Leukozytenadhäsion[1]. Diese Auswirkungen verschlimmern die Entwicklung von COVID-19 weiter und verzögern die Erholung von der Gefäßdysfunktion[1].
Messungen der Gefäßfunktion haben diese Funktionsstörung bestätigt. COVID-19-Patienten weisen niedrigere Werte für die koronare Flussreserve (CFR) und die flussvermittelte Dilatation (FMD) auf als Kontrollpersonen (2,39 ± 0,39 gegenüber 3,31 ± 0,59, p = 0,0122 bzw. 5,12 ± 2,95% gegenüber 8,12 ± 2,23%, p = 0,006)[10]. Diese Parameter sind Indikatoren für eine gestörte Gefäßfunktion.
Erhöhte arterielle Steifigkeit
Die Schädigung der Glykokalyx trägt bei COVID-19-Patienten zu einer erhöhten Steifigkeit der Arterien bei. Studien haben eine höhere Pulswellengeschwindigkeit (PWV) bei COVID-19-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen festgestellt (PWVc-f 12,32 ± 2,44 vs. 10,11 ± 1,85 m/sec, p = 0,033)[10]. Die Pulswellengeschwindigkeit ist ein direktes Maß für die Steifigkeit der Arterien, wobei höhere Werte auf steifere Arterien und ein höheres kardiovaskuläres Risiko hinweisen.
Beeinträchtigte Myokardfunktion
Die aus der Schädigung der Glykokalyx resultierende vaskuläre Dysfunktion erstreckt sich auch auf die Herzfunktion. COVID-19-Patienten weisen im Vergleich zu Kontrollpersonen eine verminderte linksventrikuläre globale Längsdehnung (GLS) auf (-19,11 ± 2,14 % gegenüber -20,41 ± 1,61 %, p = 0,001)[10]. Außerdem weisen sie einen höheren myokardialen Arbeitsindex und eine höhere verschwendete Arbeit auf, während die myokardiale Effizienz geringer ist (94,8 ± 2,5 % gegenüber 96,06 ± 2,3 %, p = 0,008)[10]. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass „SARS-CoV-2 eine vaskuläre Dysfunktion verursachen kann, gefolgt von einer Verschwendung von Herzarbeit, um die erhöhte arterielle Steifigkeit zu kompensieren“[10].
Gerinnungsstörungen und Thrombose
Der Abbau der Glykokalyx trägt wesentlich zu den bei COVID-19 beobachteten Gerinnungsstörungen bei. Die intakte Glykokalyx verleiht der Endotheloberfläche normalerweise gerinnungshemmende Eigenschaften[6]. Wenn sie geschädigt ist, wird diese gerinnungshemmende Funktion beeinträchtigt, was zu einem pro-thrombotischen Zustand führt.
Der Zytokinsturm bei COVID-19 richtet sich gegen die Glykokalyx, was zu nachfolgenden Gerinnungsstörungen führt[7]. Die Kombination aus Endotheldysfunktion und Glykokalyxabbau schafft ein Umfeld, das die Thrombusbildung begünstigt, was die hohe Inzidenz thromboembolischer Komplikationen bei schweren COVID-19-Fällen erklärt.
Langfristige Auswirkungen und Genesung
Ein besonders besorgniserregender Aspekt der Glykokalyxschädigung bei COVID-19 ist ihre Persistenz über die akute Phase der Infektion hinaus, die möglicherweise zu Langzeitfolgen beiträgt.
Persistierende Glykokalyx-Schäden bei rekonvaleszenten Patienten
Trotz klinischer Erholung bleiben die Marker für Glykokalyxschäden bei rekonvaleszenten COVID-19-Patienten erhöht[4]. Untersuchungen haben gezeigt, dass „trotz klinischer Erholung die Proteinkonzentrationen deutlich erhöht bleiben“[4]. Interessanterweise gibt es einen Trend zu steigender MPO-Aktivität im Rekonvaleszenzplasma sowohl in den schweren als auch in den nicht-schweren Gruppen[4]. Diese anhaltende Dysfunktion der Glykokalyx könnte einige der langfristigen kardiovaskulären und mikrovaskulären Komplikationen erklären, die bei COVID-19-Überlebenden berichtet wurden.
Beeinträchtigte Gefäßfunktion Monate nach der Infektion
In Studien, in denen Patienten vier Monate nach einer COVID-19-Infektion untersucht wurden, wurde eine anhaltende Beeinträchtigung der endothelialen Glykokalyx, der Gefäßfunktion und der Myokardeffizienz festgestellt[10]. Im Vergleich zu Kontrollpersonen wiesen diese Patienten weiterhin niedrigere Werte für die koronare Flussreserve und die flussvermittelte Dilatation, eine höhere Pulswellengeschwindigkeit und eine beeinträchtigte globale Längsdehnung des linken Ventrikels auf[10]. Endotheliale Biomarker wie der von-Willebrand-Faktor und Thrombomodulin waren bei COVID-19-Patienten weiterhin höher als bei Kontrollpersonen[10].
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die vaskuläre Dysfunktion lange nach der akuten Phase von COVID-19 fortbesteht, was zu der Konstellation von Symptomen beitragen kann, die bei einigen Patienten als „Long COVID“ beschrieben wird.
Ausblick
Die künftige Forschung sollte sich auf die Entwicklung spezifischer Therapien zum Schutz und zur Wiederherstellung der endothelialen Glykokalyx bei COVID-19 konzentrieren, um sowohl akute vaskuläre Komplikationen als auch Langzeitfolgen dieser Krankheit zu mildern. Darüber hinaus können Glykokalyx-Biomarker als wertvolle Hilfsmittel für die Überwachung des Krankheitsverlaufs, die Vorhersage von Behandlungsergebnissen und für therapeutische Entscheidungen bei der Behandlung von COVID-19 dienen.
Quellen
[1] Vascular Endothelial Glycocalyx Damage and Potential Targeted … https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9221624/
[2] Protecting the endothelial glycocalyx in COVID-19 – PMC
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11098429/
[3] Endothelial glycocalyx shields the interaction of SARS-CoV-2 spike …
https://www.nature.com/articles/s41598-021-91231-1
[4] Myeloperoxidase inhibition may protect against endothelial … – Nature https://www.nature.com/articles/s43856-023-00293-x
[5] Endothelial glycocalyx shedding during active COVID-19 infection … https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/11101849.2023.2192099
[6] Impaired instructive and protective barrier functions of the … https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jcmm.70033
[7] Endothelial Glycocalyx Injury in SARS-CoV-2 Infection
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10480029/
[8] Glycocalyx as Possible Limiting Factor in COVID-19 – Frontiers https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2021.607306/full
[9] Endothelial glycocalyx degradation in multisystem inflammatory … https://www.springermedizin.de/endothelial-glycocalyx-degradation-in-multisystem-inflammatory-s/50542622
[10] Association of COVID-19 with impaired endothelial glycocalyx … https://academic.oup.com/ehjcimaging/article/23/Supplement_1/jeab289.065/6522241
[11] Pathogenesis of COVID‐19 described through the lens of an … https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1096/fj.202101100RR
[12] Endothelial glycocalyx shedding during active COVID-19 infection … https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/11101849.2023.2192099